Sindrome NR4A2-Relata
La sindrome NR4A2-correlata è anche chiamata Disturbo dello sviluppo intellettivo con disturbi del linguaggio e distonia-parkinsonismo DOPA-responsivo ad esordio precoce. Per questa pagina web, utilizzeremo il nome di sindrome NR4A2-correlata per comprendere l’ampia gamma di varianti osservate nelle persone identificate.
Che cos'è la sindrome NR4A2-correlata?
La sindrome NR4A2-correlata si verifica quando si verificano cambiamenti nel gene NR4A2.
Questi cambiamenti possono impedire al gene di funzionare come dovrebbe.
Ruolo chiave
Il gene NR4A2 svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del cervello. Questo gene è particolarmente importante nelle cellule cerebrali che aiutano a controllare il movimento, le emozioni e la memoria.
Il gene NR4A2 produce una proteina importante per il percorso della dopamina nel cervello.
Il gene si chiama NR4A2 e la proteina si chiama NURR1.
Sintomi
Poiché il gene NR4A2 è importante per lo sviluppo e la funzione del cervello, molte persone affette da sindrome NR4A2 hanno:
- L’autismo
- Disabilità intellettiva
- Ritardo nello sviluppo
- Difficoltà di apprendimento
- Problemi di linguaggio
- Convulsioni
- Problemi di movimento, come distonia, parkinsonismo o atassia
- Cambiamenti cerebrali osservati alla risonanza magnetica (RM)
- Disturbo da deficit di attenzione/iperattività, o ADHD
- Ansia
- Problemi di sonno
Quali sono le cause della sindrome NR4A2-correlata?
La sindrome NR4A2-correlata è una condizione genetica, il che significa che è causata da varianti nei geni. I nostri geni contengono le istruzioni, o codice, che indicano alle nostre cellule come crescere, svilupparsi e funzionare. Ogni bambino riceve due copie del gene NR4A2: una copia dall’ovulo della madre e una copia dallo sperma del padre. Nella maggior parte dei casi, i genitori trasmettono ai figli copie esatte del gene. Ma il processo di creazione dell’ovulo o dello spermatozoo non è perfetto. Un’alterazione del codice genetico può portare a problemi fisici, di sviluppo o di entrambi. A volte una variante spontanea si verifica nello sperma, nell’ovulo o dopo la fecondazione. Quando una nuova variante genetica si inserisce nel codice genetico viene chiamata variante genetica “de novo”. Il bambino è di solito il primo della famiglia a presentare la variante genetica. Le varianti de novo possono verificarsi in qualsiasi gene. Tutti noi abbiamo alcune varianti de novo, la maggior parte delle quali non influisce sulla nostra salute. Ma poiché NR4A2 svolge un ruolo chiave nello sviluppo, le varianti de novo in questo gene possono avere un effetto significativo.
Le ricerche dimostrano che la sindrome NR4A2-correlata è spesso il risultato di una variante de novo in NR4A2.
Molti genitori che hanno effettuato il test genetico non presentano la variante genetica NR4A2 riscontrata nel figlio affetto dalla sindrome.
In alcuni casi, la sindrome NR4A2 si verifica perché la variante genetica è stata trasmessa da un genitore. Condizioni autosomiche dominantiLasindrome NR4A2 è una condizione genetica autosomica dominante.
Ciò significa che se una persona presenta l’unica variante dannosa in NR4A2, probabilmente avrà i sintomi della sindrome NR4A2-correlata.
Per una persona affetta da una sindrome genetica autosomica dominante, ogni volta che ha un figlio c’è il 50% di possibilità che trasmetta la stessa variante genetica e il 50% di possibilità che non trasmetta la stessa variante genetica.
Bambino con alterazione genetica del gene NR4A2
Perché mio figlio presenta un'alterazione del gene NR4A2?
Nessun genitore è causa della sindrome NR4A2 dei propri figli.
Lo sappiamo perché nessun genitore ha alcun controllo sulle modifiche genetiche che trasmette o meno ai propri figli.
Tieni presente che non c’è nulla che un genitore faccia prima o durante la gravidanza che possa causare questo problema.
Il cambiamento genico avviene da solo e non può essere previsto o fermato.
Quali sono le probabilità che altri membri della famiglia o futuri figli abbiano la sindrome NR4A2-correlata?
Ogni famiglia è diversa. Un genetista o un consulente genetico possono darti consigli sulla possibilità che questo si ripeta nella tua famiglia. Il rischio di avere un altro figlio affetto dalla sindrome NR4A2 dipende dai geni di entrambi i genitori biologici.
- Se nessuno dei due genitori biologici ha la stessa variante genetica riscontrata nel proprio figlio, la possibilità di avere un altro figlio affetto dalla sindrome è in media dell’1%. Questa probabilità dell’1% è superiore a quella della popolazione generale. L’aumento del rischio è dovuto alla possibilità, molto improbabile, che un numero maggiore di ovociti della madre o di spermatozoi del padre sia portatore della stessa variante genetica.
- Se un genitore biologico ha la stessa variante genetica riscontrata nel proprio figlio, la possibilità di avere un altro figlio affetto dalla sindrome è del 50%.
Per un fratello o una sorella senza sintomi di una persona affetta da sindrome NR4A2, il rischio di avere un figlio affetto da sindrome NR4A2 dipende dai geni del fratello e dai geni dei genitori.
- Se nessuno dei due genitori ha la stessa variante genetica che causa la sindrome NR4A2, il fratello senza sintomi ha quasi lo 0% di possibilità di avere un figlio che erediti la sindrome NR4A2.
Quante persone hanno la sindrome NR4A2?
A partire dal 2024, almeno 27 persone affette da sindrome NR4A2 sono state identificate dalla ricerca medica. Il primo caso di sindrome NR4A2-correlata è stato descritto nel 2017.
Le persone affette da sindrome NR4A2 hanno un aspetto diverso?
Le persone affette da sindrome NR4A2 non hanno generalmente un aspetto diverso.
Come viene trattata la sindrome NR4A2-correlata?
Gli scienziati e i medici hanno appena iniziato a studiare la sindrome legata all’NR4A2. Al momento non esistono farmaci per il trattamento della sindrome. Una diagnosi genetica può aiutare le persone a decidere il modo migliore per seguire la condizione e gestire le terapie. I medici possono indirizzare le persone a degli specialisti per:
- Esami fisici e studi cerebrali
- Consulenze di genetica
- Studi sullo sviluppo e sul comportamento
- Altre questioni, se necessario
Un pediatra dell’età evolutiva, un neurologo o uno psicologo possono seguire i progressi nel tempo e possono aiutarti:
- Suggerire le giuste terapie.
Queste possono includere terapia fisica, occupazionale, del linguaggio o comportamentale. - Guidare i piani educativi individualizzati (PEI).
Gli specialisti consigliano di iniziare le terapie per la sindrome NR4A2 il prima possibile, idealmente prima che il bambino inizi la scuola. Se si verificano crisi epilettiche, consultare un neurologo. Esistono molti tipi di crisi epilettiche e non tutti sono facili da individuare. Per saperne di più, è possibile consultare risorse come il sito web della Fondazione Epilessia: www.epilepsy.com/learn/types-seizures.
Questa sezione comprende una sintesi delle informazioni contenute nei principali articoli pubblicati. Evidenzia come molte persone abbiano sintomi diversi. Per saperne di più sugli articoli, consulta la sezione Fonti e riferimenti di questa guida.
Problemi di comportamento e di sviluppo legati alla sindrome NR4A2
Ci sono poche pubblicazioni di ricerca sulle persone affette dalla sindrome NR4A2.
Le informazioni riportate di seguito includono 26 persone.
La persona più anziana inclusa aveva 57 anni.
Linguaggio e apprendimento
La maggior parte delle persone con la sindrome NR4A2 presenta un ritardo nel linguaggio o un disturbo del linguaggio e una disabilità intellettiva (ID).
I disturbi del linguaggio comprendevano problemi di linguaggio espressivo e ricettivo.
- 19 persone su 21 hanno avuto un ritardo nel linguaggio o un disturbo del linguaggio (91 per cento)
- 23 persone su 23 persone con disabilità intellettiva (100 per cento)
La gravità dell’ID varia a seconda delle persone:
- 11 persone su 23 persone con ID lieve (48 per cento)
- 6 persone su 23 persone con ID da lieve a moderata (26%)
- 6 persone su 23 avevano un ID grave(26%)
ComportamentoMolte persone con NR4A2 presentano problemi comportamentali, come autismo o caratteristiche dell’autismo, disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), ansia, sbalzi d’umore, deliri e allucinazioni.
- 13 persone su 20 persone avevano problemi di comportamento (65%)
- 3 persone su 20 persone avevano autismo (15 per cento)
- 8 persone su 20 presentavano iperattività(40%)
Il cervelloAlcune persone con NR4A2-La sindrome correlata ha avuto crisi epilettiche. L’età di insorgenza delle crisi era compresa tra i 5 mesi e i 26 anni.
Tre persone hanno avuto crisi epilettiche che non potevano essere gestite con i farmaci. Alcune persone presentavano cambiamenti cerebrali alla risonanza magnetica (MRI).
- 9 persone su 22 persone hanno avuto crisi epilettiche (41 per cento)
- 7 persone su 19 presentavano alterazioni cerebrali visibili con la risonanza magnetica(37%)
Problemi medici e fisici legati alla sindrome NR4A2
MobilitàPersone con NR4A2-La sindrome correlata presenta un ritardo nelle tappe motorie e un tono muscolare inferiore alla media.
I problemi di movimento sono stati riscontrati nelle persone con NR4A2-La maggior parte delle persone con problemi di movimento ha sviluppato problemi dopo i 16 anni.
I problemi di movimento includono andatura atassica, distonia, parkinsonismo, distonia-parkinsonismo ad esordio adulto e movimenti coreoatetoidi.
- 12 su 25 persone avevano ritardi nelle tappe motorie (48%)
- 9 persone su 15 persone avevano un tono muscolare inferiore alla media (60 per cento)
- 8 persone su 16 hanno avuto problemi di movimento(50%)
Tre persone con problemi di movimento causati dalla sindrome NR4A2-hanno assunto levodopa e/o agenti dopaminergici per risolvere i problemi di movimento.
Dove posso trovare supporto e risorse?
Faro di ricerca Simons
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Fonti e riferimenti
I contenuti di questa guida provengono da studi pubblicati sulla sindrome NR4A2-correlata. Di seguito puoi trovare i dettagli di ogni studio e i link ai riassunti.
- Reuter MS. et al.
American Journal of Medical Genetics Part A, 173, 2231-2234, (2017).
L’aploinsufficienza di NR4A2 è associata a un fenotipo del neurosviluppo con un’importante compromissione del linguaggio – www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28544326 - Lévy J. et al.
Clinical Genetics, 94, 264-268, (2018).
L’aploinsufficienza di NR4A2 è associata a disabilità intellettiva e disturbo dello spettro autistico – www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29770430 - Gabaldon-Albero, A., Mayo, S., & Martinez, F. (2024).
NR4A2 come nuovo gene bersaglio per l’encefalopatia epilettica e dello sviluppo: Una revisione sistematica dei disturbi correlati e delle strategie terapeutiche. Rivista internazionale di scienze molecolari, 25(10). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38791237/ - Song, X., Xu, W., Xiao, M., Lu, Y., Lan, X., Tang, X., Xu, N., Yu, G., Zhang, H., & Wu, S. (2022).
Due nuove varianti eterozigoti troncanti in NR4A2 identificate in pazienti con disturbi del neurosviluppo e breve revisione della letteratura. Frontiers in Neuroscience, 16, 956429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35992907/ - Winter, B., Krämer, J., Meinhardt, T., Berner, D., Alt, K., Wenzel, M., Winkelmann, J., & Zech, M. (2021).
NR4A2 e distonia con risposta alla dopa. Disturbi del movimento, 36(9), 2203-2204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34155693/