Foi iniciado o ensaio clínico do Arbaclofen para a deleção 16p11.2

O arbaclofeno (também conhecido como R-baclofeno ou STX209) é um agonista do receptor _GABAB. O baclofeno, que é uma mistura racêmica de R-baclofeno e S-baclofeno, é aprovado pela U.S. Food and Drug Administration, pela European Medicines Agency e por outras autoridades regulatórias em todo o mundo para tratar a espasticidade associada à esclerose múltipla, paralisia cerebral e outras condições.

Na Europa, o baclofeno é aprovado para uso em crianças e adultos. Embora atualmente seja aprovado apenas para adultos nos Estados Unidos, os médicos o utilizam há décadas para tratar crianças pequenas com paralisia cerebral. Portanto, há dados significativos sobre sua segurança e perfil clínico em crianças.

Acredita-se que a maior parte da ação farmacológica do baclofeno resida no arbaclofeno, com estudos mostrando que o S-baclofeno é de 10 a 100 vezes menos ativo do que o enantiômero R.

Atualmente, a CRA detém a propriedade intelectual para o uso do arbaclofeno como uma terapia potencial para o transtorno do espectro do autismo (TEA) e condições de neurodesenvolvimento relacionadas.

Diversos ensaios clínicos realizados na última década testaram a eficácia do arbaclofeno em indivíduos com transtorno do espectro do autismo (TEA) e síndrome do X frágil (SXF). Um estudo de Fase 2, randomizado, controlado e de pequena escala em crianças e adultos com síndrome de Down não encontrou um efeito significativo no desfecho primário de eficácia (ou seja, uma mudança na irritabilidade), mas mostrou-se promissor na possível melhora da função social
¹
. Um estudo aberto em crianças e adultos com TEA também mostrou melhora em vários desfechos diferentes, incluindo a função social
²
.

Três estudos subsequentes, randomizados e controlados em maior escala (dois deles em FXS e outro em ASD) não apresentaram resultados positivos no desfecho primário (que foi o subconjunto de Evitação Social da Aberrant Behavior Checklist, ABC, para os dois estudos de FXS e a subescala de Retraimento Social/Letargia da ABC para o estudo de ASD)
^3,4
. No entanto, foram observadas melhorias em vários desfechos secundários, incluindo a escala Clinical Global Impression of Severity (CGI-S), no estudo sobre TEA
³
e o subconjunto de Irritabilidade do ABC no estudo FXS para crianças mais jovens.
⁴

Atualmente, dois novos estudos clínicos estão em andamento para testar a eficácia do arbaclofeno em crianças e adolescentes com TEA. O primeiro deles está sendo realizado na Europa como parte do projeto Autism Innovative Medicine Studies-2-Trials (AIMS-2-Trials; ClinicalTrials.gov ID: NCT03682978). O segundo estudo está sendo realizado no Canadá (ClinicalTrials.gov ID: NCT03887676). Os dois protocolos de estudo são essencialmente idênticos, e o resultado primário de ambos será a função social, conforme avaliado pela Vineland Adaptive Behavior Scales, Third Edition (Vineland-3). Ambos os estudos estão concluindo o recrutamento, e os resultados estarão disponíveis nos próximos meses.

As variantes do número de cópias no locus 16p11.2 estão entre as mais frequentemente observadas no TEA. Os indivíduos com a síndrome de deleção 16p11.2 geralmente apresentam atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual e pelo menos alguns traços de TEA, incluindo dificuldades de comunicação e socialização. Vale ressaltar que diferenças de desenvolvimento no processamento da fala/linguagem podem ser observadas durante o teste de fala
^5,6
bem como durante registros de imagens funcionais do cérebro
⁷
.

Os resultados de modelos animais da síndrome de deleção 16p11.2 forneceram algumas evidências pré-clínicas de que o arbaclofeno pode ser benéfico no tratamento de algumas das alterações comportamentais associadas à síndrome. Especificamente, estudos de vários laboratórios independentes, usando modelos de camundongos com deleção 16p11.2 gerados de forma independente, mostraram que o tratamento crônico com arbaclofeno pode reverter déficits cognitivos e motores e melhorar as interações sociais nos camundongos mutantes
⁸
. Para saber se esses achados se aplicam a seres humanos, é preciso aguardar os resultados de estudos clínicos sobre a deleção 16p11.2.

Uma pesquisa on-line da comunidade da síndrome de deleção 16p11.2 foi realizada pela Simons Searchlight, e os resultados dessa pesquisa ajudaram a informar o estudo clínico atual. Mais de 200 famílias participaram da pesquisa, sendo que mais de 50% manifestaram interesse em participar de um estudo clínico. As preocupações mais significativas com o desenvolvimento, segundo a perspectiva das famílias, incluíam problemas de fala/linguagem (60%), aprendizado/memória/cognição (60%) e problemas motores (30%). Assim, os desfechos escolhidos para o estudo L16HTHOUSE não são apenas clinicamente relevantes, mas também significativos do ponto de vista dos indivíduos com a deleção 16p11.2 e de suas famílias.

“Após um longo atraso devido à pandemia, a equipe do estudo está animada para iniciar o estudo L16HTHOUSE”, diz Paul Wang, vice-diretor do CRA. “O desenho do estudo se baseia nas lições aprendidas em estudos anteriores, bem como na contribuição das famílias sobre quais resultados terapêuticos seriam mais benéficos para seus filhos. Esperamos que esse estudo exploratório forneça informações sobre a probabilidade de o tratamento com arbaclofeno ser útil para crianças com deleção 16p11.2 e suas famílias.”

Mais informações sobre o teste podem ser encontradas no site da L16HTHOUSE ou no webinar abaixo.

1. Berry-Kravis E.M. et al. Ciência. Traduzir. Medicina. 4, 152ra127 (2012) PubMed
2. Erickson C.A. et al. J. Autism Dev. Disord. 44, 958-964 (2014) PubMed
3. Veenstra-VanderWeele J. et al. Neuropsychopharmacology 42, 1390-1398 (2017) PubMed
4. Berry-Kravis E. et al. J. Neurodev. Disord. 9, 3 (2017) PubMed
5. Demopoulos C. et al. Ciência. Rep. 8, 1274 (2018) PubMed
6. Mei C. et al. Eur. J. Hum. Genet. 26, 676-686 (2018) PubMed
7. Roberts T.P. et al. Autism Res. 3, 8-18 (2010) PubMed
8. Stoppel L.J. et al. Neuropsicofarmacologia 43, 513-524 (2018) PubMed